科学家发现DNA复制的关键质量控制机制

当人体细胞分裂时，它们必须首先准确复制DNA。DNA复制过程是所有生物体中最重要的过程之一，并且充满突变风险，可能导致细胞死亡或癌症。

现在，来自宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院和利兹大学的生物学家们发现了一个具有里程碑意义的发现，他们在细胞中发现了一种多蛋白“机器”，它有助于控制DNA复制的暂停或停止，以确保其顺利进行。进步。

这一发现发表在《细胞》杂志上，增进了对DNA复制的理解，有助于解释一系列令人费解的遗传疾病，并可能为神经系统和发育障碍的未来治疗方法的开发提供信息。

“我们发现了细胞中似乎关键的质量控制机制，”癌症生物学系主任、J.SamuelStaub教授、资深共同通讯作者RogerGreenberg博士说。宾夕法尼亚大学基因组完整性中心的主任，宾夕法尼亚大学医学院巴塞尔BRCA中心基础科学主任。

“我们体内数以万亿计的细胞每天都会分裂，这需要我们基因组的精确复制。我们的工作描述了一种调节DNA复制过程中蛋白质稳定性的新机制。我们现在对这一复杂生物过程中的重要一步有了更多了解。”。

“滞后链”DNA复制的持久谜团

DNA复制过程是由具有高度专业化功能的多种蛋白质复合物执行的，包括DNA的解旋和两条解旋DNA链的复制。这个过程类似于工厂的装配线，由大量、皱巴巴的数据串组成的球被解开，允许对特定的部分进行修剪和复制。生物学家对这一过程如何开始和进行有很多了解，但对其如何停止或暂停知之甚少。

先前的研究已经发现，蛋白质可以通过诱导DNA复制成分的分解和回收来停止沿一条DNA链(“前导链”)的复制。复制如何在另一条链(“滞后链”)上停止一直是个谜。

在这项研究中，研究人员使用冷冻电子显微镜、基于CRISPR的突变分析和其他先进技术来鉴定一种对滞后链具有中央复制停止作用的蛋白质复合物。

他们证明，这种被他们称为55LCC的四蛋白机器能够与DNA及其相关的复制复合物结合。在两种称为ATP酶的类似马达的酶的驱动下，55LCC似乎可以展开紧密折叠的复制复合物，使其能够被蛋白质剪切酶切碎并清除。

实验表明，55LCC的这种停止或暂停功能对于DNA复制的顺利进行至关重要。研究人员发现，当55LCC缺失时，复制可能会陷入停滞，受影响的细胞会停止分裂。

格林伯格说：“我们最终看到这些细胞的基因组稳定性发生了巨大变化，因为它们的染色体在细胞分裂过程中无法正确分离。”

研究人员怀疑55LCC可能不仅参与调节与细胞分裂相关的DNA复制过程，而且还参与调节DNA损伤性病变阻止复制的过程。

基础科学发现的临床相关性

已知有助于构成55LCC的酶的遗传性突变与儿童综合症有关，包括听力损失、认知和运动障碍以及癫痫。科学家们在实验中表明，这些致病突变往往会降低55LCC的结构稳定性或影响其与其他蛋白质的相互作用。

格林伯格说：“这项工作有望标志着人们对这些严重的神经发育综合症有更深入了解的开始。”“最终，这一发现的影响可能会更广泛。它可能会带来一些方法来减轻与55LCC功能障碍引起的综合征相关的临床问题，其中包括癫痫、听力损失、智力低下和骨髓不足。”

55LCC也可能成为蛋白质回收的更通用工具——蛋白质回收是对细胞健康至关重要的另一个过程。Greenberg和他的团队正在继续研究55LCC的工作原理和调控方式，包括了解告诉55LCC变得活跃并开始展开DNA复制复合物的精确信号。

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